Rastúci záujem o stúpajúcu prevalenciu metabolického syndrómu a diabetu 2.typu generuje skutočný záujem o metabolické efekty antihypertenzívnych liekov. V minulosti bol záujem zameraný   viac na  poruchy v glycidovom a lipidovom metabolizme asociované s diuretikami a betablokátormi. Avšak výsledky niekoľkých nedávno zahájených rozsiahlych klinických štúdií  posunulo pozornosť k možnosti, že novšie  antihypertenzíva majú nie len malý nežiaduci metabolický efekt , ale môžu tiež znižovať riziko diabetu 2. typu. Ak berieme do úvahy morbiditu a mortalitu asociovanú s diabetom 2. typu a hypertenziou, dostupnosť liekov s antidiabetickými ako aj antihypertenzívnymi vlastnosťami mohli by mať značnú klinickú cenu.

Experimenty in vitro a štúdie so zvieratami a ľuďmi poukazujú na možný vzťah medzi renín - angiotenzínovým systémom a patogenézou inzulínovej rezistencie. Napríklad, nedávne štúdie  poukazujú na to, že angiotenzín II (AII) môže podporovať porušený glukózový metabolizmus cez jeho účinok na inzlínové signálne patomechanizmy, krvný prietok tkanivami, oxidatívny stres, sympatikové aktivity a adipogenézu. Takto farmakologické prerušenie renín-angiotenzínového systému (RAS) s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho eznýmu (ACE), alebo blokátorom pre receptor angiotenzínu II (ARBs) môže  zlepšiť glukózovy metabolizmus interferenciou s tvorbou  AII alebo aktiváciou receptora pre AII. Tieto pozorovania  začali motivovať vedcov k dizajnovaniu štúdií, či lieky prerušujúce RAS môžu viesť k zamedzeniu vývoja diabetes mellitus 2. typu. V skutočnosti, ak berieme do úvahy súbor dôkazov a dát, je  pravdepodobné, že farmakologické prerušenie RAS môže  viesť k  zlepšovaniu inzulínovej senzitivity  a zníženiu rizika pre diabetes. Okrem toho, tento prehľad  sa sústreďuje na  alternatívny náhľad na ACE inhibítory a ARB a ich rozdielny efekt na  inzulínovú senzitivitu,  a na to, že prerušenie RAS nemusí byť jediný mechanizmus týchto liekov sprostredkujúci vlastný   evidentný   antidiabetický  efekt. Metabolický efekt   molekúl týchto dvoch liekových skupín je rozdielny, dokonca a v rámci týchto skupín,  a chápaný tak, že niektorý z týchto liekov môže zlepšovať inzulínovú senzitivitu a znižovať riziko diabetu  efektívnejšie ako ostatné.

Majú niektoré blokátory receptora pre angiotenzín II antidiabetický efekt nezávislý od blokády RAS?

Viaceré štúdie skúmajúce metabolický efekt blokátorov receptora pre angiotenzin II sú zamerané na losartan, alebo iné ARB, ako candesartan,  majúce podobnú štruktúru ako losartan. Ukázalo sa však, že jeden ARB užívaný v klinickej praxi, telmisartan, sa  javi štrukturálne úplne   jedinečný . Mnohé zo všeobecne používaných ARB sú si podobné a sú derivátmi  biphenyl tetrazolu. Na proti tomu  telmisaratn je vysoko lipofilný, non-tetrazolový derivát s jednou karboxylovou skupinou  namiesto tetrazolovej skupiny a má vysokú  volumovú distribúciu oproti ostatným ARB.  Iba jeden non-tetrazolový ARB, eprosartan, obsahuje karboxylovú skupinu na oboch koncoch molekuly a je viac lipofilný  ako telmisartan. A tak hoci niektoré štúdie s ARB ako je losartan a candesartan pripomínajú, že blokáda receptora pre angiotenzín II môže mať limitovaný efekt na inzulínovú senzitivitu alebo na hladinu glukózy a lipidov, nehovoria nič o potenciálne metabolickom efekte štrukturálne jedinečného ARB ako je telmisartan.

Identifikácia telmisartanu ako štrukturálne unikátneho ARB so schopnosťou selektívne modulovať PPAR gamma

Nedávno bolo referované, že telmisartan má zaujímavú  štrukturálnu  podobnosť s inzulínovým senzibilizátorom pioglitazonom, čo je  thiazolidinedionový ligand  PPAR gamma (peroxisome proliferator activated receptor gamma), schválený pre liečbu 2. typu diabetu. PPAR gamma je člen superrodiny nukleárneho hormonáleho receptora   s funkciou transkripčného faktora, ktorý reguluje expresiu multiplitných génov zainteresovaných v glycidovom a lipidovom metabolizmu a zápalových procesoch. Zatiaľ čo PPARgamma má expresiu hlavne v tukovom tkanive, môžu sa vyskytovať v rôznych incýh bunkách, vrátane hladkých svalov cievnej steny, v endotelových  bunkách a v monocytoch, pričom zlepšuje inzulínovú senzitivitu. Existuje intenzívny záujem potenciálne  použiť thiazolidinediony a iné PPARgamma aktivátory pre prevenciu a liečbu koronárnych vaskulárnych ochorení, tak ako  v prevencii a liečbe diabetu 2. typu. Tieto  pozorovania spolu so správami, že mutácie v PPARgamma sú asociované s ťažkou inzulínovou rezistenciou a dyslipidémiou,  sú zatiaľ uznávané čisto ako  významný stimul pri vývoji antidiabetických a antiaterosklerotických liekov. Rozsiahle klinické štúdie ktoré boli dizajnované prospektívne so zameraním na kardioprotektívny efekt aktivátorov PPARgamma, sú aktuálne v plnom prúde. Hoci prvý klinicky zavedený thiazoldinedionový ligand PPAR gamma (troglitazone) bol stiahnutý z predaja pre hepatotoxicitu, ukazuje sa, že tento účinok nie je class effect, pretože hepatotoxicita sa neobjavila u iných PPARgamma aktivátorov, ako je pioglitazone alebo rosiglitazone.

Benson a kol. demonštrovali, že telmisartan má funkciu ako parciálny agonista PPARgamma, ktorý vplýva na expresiu cieľových génov , ktoré sú zainteresované v glukózovom a lipidovom metabolizme, redukuje glukózu, hladinu triglyceridov a inzulínu  u krýs kŕmených vysokoglycidovou stravou.  U žiadneho z iných klinicky zavedených ARB  nebola objavená aktivácia  PPARgamma, keď boli testované na maximálne plazmatické  koncentráce, ktoré mohli byť dosiahnuté  pri kovenčnomm oránom dávkovaní. Keď bol testovaný pri relatívne vysokej koncentrácii irbesartan, objavil sa jeho  potenciál aktivovať PPARgamma, hoci je  nejasné, či jeho efekt na PPARgamma bude dosiahnutý i pri normálnom orálnom dávkovaní. Nedávno, Schupp kol. potvrdili, že telmisartan môže byť účinný ako PPARgamma agonista, keď bol testovaný v terapeutických relevantných koncentráciách, a že relatívne vysoké koncentrácie irbesartanu môžu tiež aktivovať PPARgamma. Schopnosť telmisartanu a irbesartanu aktivovať PPARgamma ukazuje sa dôležitým pre   blokádu receptora pre AII, a ako Schupp a kol. v ďalšom poznamenali, tieto molekuly vedia aktivovať PPARgamma v bunkách ktorým chýba receptor typu l pre angiotenzín II.

Podstatné je to, že telmisartan môže mať väčší potenciál  ako iné ARB najmä pri ovplyvňovaní lipidového a glycidového metabolizmu, ktorého poruchy sa často spájajú  hypertenziou, diabetom 2. typu ako metabolický syndróm.

Mnohé patogenetické mechnizmy aterosklerózy môžu byť modulované pomocou PPARgamma, angiotenzínom II alebo oboma. Teoreticky, multifunkčná molekula ako telmisartan, ktorý simultánne aktivuje PPARgamma a blokuje receptor typu l pre AII, mohol by byť čiastočne efektívny v prevencii aterosklerotických kardiovaskulárnych chorôb u pacientov s hypertenziou alebo diabetom. Naviac, aktivácia PPARgamma má  prispievať k zníženiu expresie génu pre receptor typu l pre angiotenzín II a inhibovať efekt angiotenzínu II na intracelulárnej patoúrovni.

Záver: Podnetné experimentálne a klinické dôkazy napovedajú, že niektoré lieky  blokujúce renín-angiotenzínový systém môžu zlepšovať glukózový a lipidový metabolizmus a znižovať tak riziko pre vznik 2. typu diabetu.

Štúdie s bradykinínovými receptormi u omráčených myší a s bradykinínovými antagonistami ukazujú, že ACE inhibítory môžu zlepšovať glukózový metabolizmus cez efekt na patomechanizmus kinín-oxid dusnatý. Navyše, jeden ARB, a to telmisartan,  efektívne aktivuje PPARgamma a zvyšuje inzulínovú senzitivitu. Je isté, že ARB ukážu signifikantný rozdiel v ich metabolickej aktivite. Identifikácia telmisartanu ako unikátneho antagonistu receptora pre AII so schopnosťou selektívne modulovať PPARgamma nám dáva nové možnosti pre vývoj treťogeneračných ARB a PPARgamma aktivátorov, s rozšíreným potenciálom pre liečbu hypertenzie, diabetu a metabolického syndrómu. Výsledky prebiehajúcich aj budúcich klinických štúdií pomôžu odpovedať, či nedávne experimentálne objavy antidiabetického potenciálu ACE inhibítorov a ARB, vrátane telmisartanu, sa osvedčia napokon  v klinickej praxi.

Autori:

Theodore W.Kurtz^a and Michal Pravenec^baDepartment of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, USA
^bInstitute of Physiology, Czech Academy of Sciences, center for Integrated Genomics, Prague, Czech Republic

Zdroj: Journal of Hypertension Vol 22   No12  December 2004

Kľúčové slová: angiotenzín II., receptory, metabolický syndróm, renín-angiotenzínový systém, PPARgamma, telmisartan