Rastúci záujem o stúpajúcu prevalenciu metabolického syndrómu a diabetu 2.typu generuje skuto?ný záujem o metabolické efekty antihypertenzívnych liekov. V minulosti bol záujem zameraný viac na poruchy v glycidovom a lipidovom metabolizme asociované s diuretikami a betablokátormi. Av?ak výsledky nieko?kých nedávno zahájených rozsiahlych klinických ?túdií posunulo pozornos? k mo?nosti, ?e nov?ie antihypertenzíva majú nie len malý ne?iaduci metabolický efekt , ale mô?u tie? zni?ova? riziko diabetu 2. typu. Ak berieme do úvahy morbiditu a mortalitu asociovanú s diabetom 2. typu a hypertenziou, dostupnos? liekov s antidiabetickými ako aj antihypertenzívnymi vlastnos?ami mohli by ma? zna?nú klinickú cenu.
Antidiabetické efekty preru?enia renín-angiotenzínového systémuExperimenty in vitro a ?túdie so zvieratami a ?u?mi poukazujú na mo?ný vz?ah medzi renín - angiotenzínovým systémom a patogenézou inzulínovej rezistencie. Napríklad, nedávne ?túdie poukazujú na to, ?e angiotenzín II (AII) mô?e podporova? poru?ený glukózový metabolizmus cez jeho ú?inok na inzlínové signálne patomechanizmy, krvný prietok tkanivami, oxidatívny stres, sympatikové aktivity a adipogenézu. Takto farmakologické preru?enie renín-angiotenzínového systému (RAS) s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho eznýmu (ACE), alebo blokátorom pre receptor angiotenzínu II (ARBs) mô?e zlep?i? glukózovy metabolizmus interferenciou s tvorbou AII alebo aktiváciou receptora pre AII. Tieto pozorovania za?ali motivova? vedcov k dizajnovaniu ?túdií, ?i lieky preru?ujúce RAS mô?u vies? k zamedzeniu vývoja diabetes mellitus 2. typu. V skuto?nosti, ak berieme do úvahy súbor dôkazov a dát, je pravdepodobné, ?e farmakologické preru?enie RAS mô?e vies? k zlep?ovaniu inzulínovej senzitivity a zní?eniu rizika pre diabetes. Okrem toho, tento preh?ad sa sústre?uje na alternatívny náh?ad na ACE inhibítory a ARB a ich rozdielny efekt na inzulínovú senzitivitu, a na to, ?e preru?enie RAS nemusí by? jediný mechanizmus týchto liekov sprostredkujúci vlastný evidentný antidiabetický efekt. Metabolický efekt molekúl týchto dvoch liekových skupín je rozdielny, dokonca a v rámci týchto skupín, a chápaný tak, ?e niektorý z týchto liekov mô?e zlep?ova? inzulínovú senzitivitu a zni?ova? riziko diabetu efektívnej?ie ako ostatné.
Majú niektoré blokátory receptora pre angiotenzín II antidiabetický efekt nezávislý od blokády RAS?
Viaceré ?túdie skúmajúce metabolický efekt blokátorov receptora pre angiotenzin II sú zamerané na losartan, alebo iné ARB, ako candesartan, majúce podobnú ?truktúru ako losartan. Ukázalo sa v?ak, ?e jeden ARB u?ívaný v klinickej praxi, telmisartan, sa javi ?trukturálne úplne jedine?ný . Mnohé zo v?eobecne pou?ívaných ARB sú si podobné a sú derivátmi biphenyl tetrazolu. Na proti tomu telmisaratn je vysoko lipofilný, non-tetrazolový derivát s jednou karboxylovou skupinou namiesto tetrazolovej skupiny a má vysokú volumovú distribúciu oproti ostatným ARB. Iba jeden non-tetrazolový ARB, eprosartan, obsahuje karboxylovú skupinu na oboch koncoch molekuly a je viac lipofilný ako telmisartan. A tak hoci niektoré ?túdie s ARB ako je losartan a candesartan pripomínajú, ?e blokáda receptora pre angiotenzín II mô?e ma? limitovaný efekt na inzulínovú senzitivitu alebo na hladinu glukózy a lipidov, nehovoria ni? o potenciálne metabolickom efekte ?trukturálne jedine?ného ARB ako je telmisartan.
Identifikácia telmisartanu ako ?trukturálne unikátneho ARB so schopnos?ou selektívne modulova? PPAR gamma
Nedávno bolo referované, ?e telmisartan má zaujímavú ?trukturálnu podobnos? s inzulínovým senzibilizátorom pioglitazonom, ?o je thiazolidinedionový ligand PPAR gamma (peroxisome proliferator activated receptor gamma), schválený pre lie?bu 2. typu diabetu. PPAR gamma je ?len superrodiny nukleárneho hormonáleho receptora s funkciou transkrip?ného faktora, ktorý reguluje expresiu multiplitných génov zainteresovaných v glycidovom a lipidovom metabolizmu a zápalových procesoch. Zatia? ?o PPARgamma má expresiu hlavne v tukovom tkanive, mô?u sa vyskytova? v rôznych incýh bunkách, vrátane hladkých svalov cievnej steny, v endotelových bunkách a v monocytoch, pri?om zlep?uje inzulínovú senzitivitu. Existuje intenzívny záujem potenciálne pou?i? thiazolidinediony a iné PPARgamma aktivátory pre prevenciu a lie?bu koronárnych vaskulárnych ochorení, tak ako v prevencii a lie?be diabetu 2. typu. Tieto pozorovania spolu so správami, ?e mutácie v PPARgamma sú asociované s ?a?kou inzulínovou rezistenciou a dyslipidémiou, sú zatia? uznávané ?isto ako významný stimul pri vývoji antidiabetických a antiaterosklerotických liekov. Rozsiahle klinické ?túdie ktoré boli dizajnované prospektívne so zameraním na kardioprotektívny efekt aktivátorov PPARgamma, sú aktuálne v plnom prúde. Hoci prvý klinicky zavedený thiazoldinedionový ligand PPAR gamma (troglitazone) bol stiahnutý z predaja pre hepatotoxicitu, ukazuje sa, ?e tento ú?inok nie je class effect, preto?e hepatotoxicita sa neobjavila u iných PPARgamma aktivátorov, ako je pioglitazone alebo rosiglitazone.
Benson a kol. demon?trovali, ?e telmisartan má funkciu ako parciálny agonista PPARgamma, ktorý vplýva na expresiu cie?ových génov , ktoré sú zainteresované v glukózovom a lipidovom metabolizme, redukuje glukózu, hladinu triglyceridov a inzulínu u krýs k?mených vysokoglycidovou stravou. U ?iadneho z iných klinicky zavedených ARB nebola objavená aktivácia PPARgamma, ke? boli testované na maximálne plazmatické koncentráce, ktoré mohli by? dosiahnuté pri koven?nomm oránom dávkovaní. Ke? bol testovaný pri relatívne vysokej koncentrácii irbesartan, objavil sa jeho potenciál aktivova? PPARgamma, hoci je nejasné, ?i jeho efekt na PPARgamma bude dosiahnutý i pri normálnom orálnom dávkovaní. Nedávno, Schupp kol. potvrdili, ?e telmisartan mô?e by? ú?inný ako PPARgamma agonista, ke? bol testovaný v terapeutických relevantných koncentráciách, a ?e relatívne vysoké koncentrácie irbesartanu mô?u tie? aktivova? PPARgamma. Schopnos? telmisartanu a irbesartanu aktivova? PPARgamma ukazuje sa dôle?itým pre blokádu receptora pre AII, a ako Schupp a kol. v ?al?om poznamenali, tieto molekuly vedia aktivova? PPARgamma v bunkách ktorým chýba receptor typu l pre angiotenzín II.
Podstatné je to, ?e telmisartan mô?e ma? vä??í potenciál ako iné ARB najmä pri ovplyv?ovaní lipidového a glycidového metabolizmu, ktorého poruchy sa ?asto spájajú hypertenziou, diabetom 2. typu ako metabolický syndróm.
Mnohé patogenetické mechnizmy aterosklerózy mô?u by? modulované pomocou PPARgamma, angiotenzínom II alebo oboma. Teoreticky, multifunk?ná molekula ako telmisartan, ktorý simultánne aktivuje PPARgamma a blokuje receptor typu l pre AII, mohol by by? ?iasto?ne efektívny v prevencii aterosklerotických kardiovaskulárnych chorôb u pacientov s hypertenziou alebo diabetom. Naviac, aktivácia PPARgamma má prispieva? k zní?eniu expresie génu pre receptor typu l pre angiotenzín II a inhibova? efekt angiotenzínu II na intracelulárnej patoúrovni.
Záver: Podnetné experimentálne a klinické dôkazy napovedajú, ?e niektoré lieky blokujúce renín-angiotenzínový systém mô?u zlep?ova? glukózový a lipidový metabolizmus a zni?ova? tak riziko pre vznik 2. typu diabetu.
?túdie s bradykinínovými receptormi u omrá?ených my?í a s bradykinínovými antagonistami ukazujú, ?e ACE inhibítory mô?u zlep?ova? glukózový metabolizmus cez efekt na patomechanizmus kinín-oxid dusnatý. Navy?e, jeden ARB, a to telmisartan, efektívne aktivuje PPARgamma a zvy?uje inzulínovú senzitivitu. Je isté, ?e ARB uká?u signifikantný rozdiel v ich metabolickej aktivite. Identifikácia telmisartanu ako unikátneho antagonistu receptora pre AII so schopnos?ou selektívne modulova? PPARgamma nám dáva nové mo?nosti pre vývoj tre?ogenera?ných ARB a PPARgamma aktivátorov, s roz?íreným potenciálom pre lie?bu hypertenzie, diabetu a metabolického syndrómu. Výsledky prebiehajúcich aj budúcich klinických ?túdií pomô?u odpoveda?, ?i nedávne experimentálne objavy antidiabetického potenciálu ACE inhibítorov a ARB, vrátane telmisartanu, sa osved?ia napokon v klinickej praxi.
Autori:
Theodore W.Kurtza and Michal PravenecbaDepartment of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, USA
bInstitute of Physiology, Czech Academy of Sciences, center for Integrated Genomics, Prague, Czech Republic
Zdroj: Journal of Hypertension Vol 22 No12 December 2004
K?ú?ové slová: angiotenzín II., receptory, metabolický syndróm, renín-angiotenzínový systém, PPARgamma, telmisartan