Nové klinické štúdie prinášajú nielen v kardiológii zmenu v pohľadoch na liečbu rozličných ochorení, pokiaľ ich závery predstavujú z hľadisku prístupu či diagnostiky istý prelom. Nové lieky, resp. už používané preparáty v novej indikácii, môžu znamenať pre pacientov novú nádej na zlepšenie prognózy. Sympózium spoločnosti Boehringer Ingelheim Pharma za predsedníctva prof. MUDr. R. Hatalu, CSc. poodhalilo nové horizonty štúdií ONTARGET a RE-LY.

Štúdia ONTARGET: možnosti zníženia KV rizika jednotlivými skupinami antihypertenzív

Prehľad väčšiny protektívnych štúdií, ktoré skúmali možnosti redukcie KV rizika, vrátane poslednej štúdie ONTARGET, predniesol v úvodnej prednáške

bloku doc. MUDr. J. Gonsorčík, CSc. z Kliniky kardiológie LF UPJŠ a VÚSCH Košice. Z pohľadu známych faktov o korelácii celkovej a KV mortality už pri miernom zvýšení hodnôt TK, pri význame sTK v rámci indikátorov KV rizika a efekte antihypertenzívnej medikácie v zmysle zníženia tohto rizika je iniciácia klinických KV štúdii pochopiteľná i žiaduca a ich historicky význam je nepochybný. I vďaka nimi prezentovaným a aplikovaným výsledkom sa výskyt KV ochorení v posledných desaťročiach podarilo znížiť. V klinickej praxi sa však výsledky štúdii v plnej miere nepotvrdzujú. Ich validita i početnosť v zmysle množstva hodnotených pacientov za posledne dve desaťročia však posúva naše znalosti stále vpred. Prvou hodnotenou bola pionierska štúdia HOPE, v ktorej i malé zníženie TK viedlo k podstatnému zníženiu KV morbidity a mortality. Ďalšou historickou štúdiou bola štúdia ALLHAT, ktorá potvrdila efekt použitých liekov (amlodipín, lisinopril a chlortalidon) v zmysle výrazného zníženia TK a výskytu angíny pektoris a srdcového zlyhávania. Významne komentovanou bola štúdia LIFE, ktorá porovnávala losartan a atenolol v zmysle poklesu TK, ktorý bol pre oba lieky výrazné potvrdený a zároveň sa ukázala výhoda losartanu v hodnotení primárneho endpointu štúdie. Ďalšia – štúdia VALUE obsiahla už aj vtedy novu skupiny liekov – sartany. Konfrontácia amlodipínu s valsartanom ukázala porovnateľne výsledky, s výborným antihypertenzívnym efektom a poklesom KV mortality, pričom menej infarktov v súbore bolo konštatovaných v ramene s amlodipínom. Dve ramená v štúdii ASCOT (amlodipín + perindopril vs atenolol + tiazid) ukázali takisto výborné a navzájom porovnateľne výsledky v zmysle poklesu sTK a dTK a redukcie KV rizika. Štúdia INVEST konfrontovala dovtedy zlatý štandard beta-blokátor (atenolol v kombinácii s hydrochlorotiazidom) s verapamilovou stratégiou v kombinácii s trandolaprilom. Preukázaný bol výborný efekt na pokles TK a redukciu rizika v oboch ramenách. Podobne porovnateľne a dobre výsledky priniesla štúdia VALIANT, s cieľom porovnať prevenciu mortality u hypertonikov pri kombináciách valsartan + kaptopril vs valsartan vs kaptopril v monoterapii. Úlohu pridania kandesartanu k štandardnej terapii skúmala štúdia CHARM. Ukázalo, že vo viacerých ramenách mal tento liek istý pozitívny vplyv na potrebu opätovného prijatia pacientov pre srdcové zlyhanie na hospitalizáciu. Štúdia ONTARGET priniesla dôležitý poznatok, že u vysokorizikových pacientov sa ukázal telmisartan ako rovnako efektívny v porovnaní s dovtedy zlatým štandardom kardiovaskulárnej protekcie ramiprilom. Štúdia TRANSCEND ukázala na skupine pacientov netolerujúcich ACE inhibítor pre kašeľ, že telmisartan dokázal znížiť oproti štúdii HOPE výskyt KV príhod (infarkt myokardu, KV úmrtie a cievne príhody) o 13 %. Poslednou komentovanou štúdiou bola štúdia ACCOMPLISH, ktorá dokázala lepši efekt benazeprilu + amlodipinu na pokles KV mortality oproti kombinácii benazepril + tiazid, pri porovnateľnom antihypertenzívnom efekte oboch kombinácii. Skúsenosti ukazujú, že približne u troch štvrtín pacientov je potrebná kombinovaná antihypertenzívna liečba. Dôležitá je však aj dlhodobá tolerancia podávanej liečby, z ktorej sa ako najlepšie tolerované ukazujú blokátory angiotenzínového receptora, blokátory kalciových kanálov a ACE inhibítory. Doc. Gonsorčik zdôraznil, že je potrebne zohľadniť vyber antihyperenzíva pri špecifických situáciách (komorbidity) a nastaviť pacienta na liečbu, ktorá okrem samotného poklesu TK vedie k jeho dlhodobej ochrane pred rizikami a komplikáciami.

Quo vadis telmisartan? Nová indikácia – KV prevencia

Po 12 rokoch sa dostáva do popredia nová indikácia telmisartanu, ktorou je KV prevencia. Tejto téme sa venoval prim. MUDr. J. Dúbrava, CSc. Z FNsP sv. Cyrila a Metoda (Bratislava). Toto konštatovanie vyplýva zo spomínanej štúdie ONTARGET, ktorá bola zacielená na najčastejšie sa vyskytujúcich pacientov rutinnej praxe – skupinu s cievnym ochorením, resp. diabetom s vysokým rizikom, bez srdcového zlyhávania. Inhibítory ACE zohrávajú dôležitú úlohu pri redukcii KV rizika, čo ukázala už štúdia HOPE. Ich problematická tolerancia v zmysle kašľa, angioedemu, resp. inkompletnej inhibície tvorby angiotenzínu II, je však dnes známa a práve porovnanie ramiprilu a telmisartanu bolo predmetom porovnávania v štúdii ONTARGET. Vyber telmisartanu spomedzi iných sartanov bol logicky z dôvodu jeho farmakologických vlastnosti, ktoré sú oproti iným liekom tejto skupiny jedinečne (najdlhší plazmaticky polčas, najvyššia penetrácia do tkanív, najvyššia afinita k receptorom a najvyšší selektívny PPARγ agonizmus). Štúdia ONTARGET, ktorá je spomedzi štúdií so sartanmi dosiaľ najväčšia (n = 25 620) a predstavuje zároveň najväčšiu štúdiu na sledovanie redukcie KV morbidity a mortality, porovnávala efekt telmisartanu v dávke 80 mg, ramiprilu v dávke 10 mg, resp. ich kombinácie v zmysle redukcie závažných KV príhod u uvedenej skupiny najčastejšie sa v praxi vyskytujúcich pacientov. Potvrdila sa non-inferiorita telmisartanu oproti ramiprilu vo všetkých sledovaných parametroch (celková, kardiovaskulárna i non-kardiovaskulárna mortalita, takisto v sekundárnych ukazovateľoch). Pri dokázanej lepšej tolerancii telmisartanu oproti ramiprilu a pri protektívnom efekte nad rámec redukcie TK je tu teda nová éra telmisartanu – dlhodobá prevencia KV morbidity u pacientov s vysokým KV rizikom. Telmisartan je vo svojej liekovej skupine pre tuto indikáciu jediným liekom s dôkazom (štúdie CHARM a VALUE neindikujú z hľadiska výsledkov kandesartan ani valsartan na tuto úlohu – tab.). Prim. Dúbrava zdôraznil, že voľba medzi telmisartanom a inhibítorom ACE závisí od lekára, pričom duálna blokáda nie je opodstatnená, pretože neprináša žiaden benefit.

Štúdia RE-LY: prevencia CMP u pacientov s FP – temná súčasnosť?

Pohľad na nové horizonty z klinickej štúdie RE-LY priniesol prof. MUDr. R. Hatala, CSc. z Kardiologickej kliniky NÚSCH a SZU v Bratislave. Tato časť sympózia otvorila pálčivú tému: vzostup výskytu fibrilácie predsieni (FP) v populácií, ktorý vedie až k určitej epidémii do budúcnosti. Problémom je horšie prežívanie pacientov s chronickou FP, s väčším gradientom u žien. Navyše je známe cca 5-nasobne zvýšenie rizika mozgovej kardioembolickej príhody, a to nezávislé od trvania FP. Takéto príhody majú vysokú mortalitu (25 % do 30 dni a až 50 % do 1 roka). Je to 3. najčastejšia príčina úmrtia na svete vôbec. Na Slovensku ide o približne 9000 nových pacientov ročne, čo ma aj záväzný socio-ekonomický význam. Preto je redukcia tromboembolizmu jednou z prioritných úloh medicíny. Pravdepodobnosť rizika vzniku takejto príhody odráža tzv. CHADS2 skoré. S jeho nárastom prudko rastu KV príhody, čo súvisí predovšetkým s nárastom CMP. Revolúcia v manažmente týchto príhod sa datuje od roku 1985, keď sa ukázal mierny prínos kyseliny acetylsalicylovej a vysoký prínos warfarinu pri redukcii príhod. CHADS2 skóre ≥ 2 je jasnou indikáciou na jeho podávanie, ktoré by malo byť celoživotne. Predpokladom efektu warfarinu je však udržiavanie želanej hladiny INR medzi 2 - 3, čo sa v praxi nedarí dostatočne. Navyše je tu skóre HEMORR2HAGES, analýzou ktorého sa ukazuje, že pacient s vyšším CHADS2 ma aj vyššie riziko krvácania. Analýzou viac ako 17 000 pacientov z USA sa ukázalo, že oproti klinickým štúdiám, ktoré definovali redukciu rizika príhod o 60 % sa v praxi toto riziko redukovalo len o 35 %. Navyše veľká európska analýza z roku 2006 ukázala, že sa veľmi často antikoagulačnej liečbe v praxi podrobujú aj pacienti s CHADS2 skóre 0, čo je zbytočne a samo o sebe rizikové. Čo je ešte horšie, tí pacienti, ktorí by mali antikoagulačnú liečbu užívať, ju skutočne dostávajú len v cca 50 %, pričom najhoršia situácia je práve v najrizikovejšej skupine – nad 85 rokov (len 35 %). Recentné kanadské údaje odhaľujú alarmujúco nízke percenta terapeuticky nastavených pacientov, ktorí sú pre antikoagulačnú liečbu vysoko indikovaní – len 10 % pacientov s FP dostavalo terapeutické dávky warfarínu pri hospitalizácii pre ischemickú CMP a len 18 % z tých, ktorí boli pre takúto príhodu hospitalizovaní opakovane. Prof. Hatala podčiarkol, že približne tretina takýchto pacientov je warfarínom poddavkovana a ďalšia časť (29 % resp. 15 %) dokonca žiadnu antitromboticku liečbu nedostáva. Je tu síce iste riziko krvácania pri jeho užívaní, najmä u ľudí vo veku 70 – 80 rokov, avšak terapeuticky benefit je i v tejto skupine nepochybný, a preto je indikovaná. Warfarín však vzhľadom na svoje limitácie (nepredpovedateľná odpoveď, úzke terapeutické okno, nutnosť monitorovania koagulácie a časte úpravy dávky, početne interakcie a nástup rezistencie) nie je ideálnym nástrojom prevencie CMP u pacientov s fibriláciou predsieni.

Prelomové výsledky štúdie RE-LY: svetlá budúcnosť

Svetlú budúcnosť prevencie u týchto pacientov načrtol na základe prelomových výsledkov štúdie RE-LY doc. MUDr. G. Kamenský, CSc. z V. internej kliniky FNsP Bratislava – Ružinov. Dabigatran etexilát, prvý liek novej generácie perorálnych priamych inhibítorov trombínu, ktorý bol v tejto štúdii preverovaný, ma na rozdiel od warfarínu predvídateľný a konzistentný antikoagulačný účinok, malý interakčný potenciál s liekmi, žiadne interakcie s potravinami a nevyžaduje si rutinne monitorovanie koagulácie. To ho predurčovalo v porovnaní s warfarínom ešte pred začatím štúdie do pozície favorita. Štúdia RE-LY (Randomised Evaluation of Long term anticogulant therapy) monitorovala randomizované 18 113 pacientov v 44 krajinách a jej výsledky boli publikovane v auguste 2009. Porovnávala sa terapia warfarínom (1 – 3 – 5 mg, so želaným INR 2 – 3) s dabigatran etexilátom (110 mg 2-krat denne a 150 mg 2-krat denne). Pri priemernom sledovaní 2 roky bolo prioritou štúdie potvrdiť non-inferioritu dabigatran etexilatu oproti warfarinu. Všetci pacienti mali dokumentovanú FP a minimálne jeden ďalší rizikový faktor CMP (CMP, TIA alebo systémová embólia v anamnéze, EF < 40 %, symptomatické srdcové zlyhávanie triedy NYHA II a viac, vek nad 75 rokov alebo nad 65 rokov s jedným z rizikových faktorov ako diabetes mellitus, ICHS alebo hypertenzia). Primárnym sledovaným cieľom účinnosti bol výskyt CMP a systémových embólii, sekundárne sa sledovali aj KV úmrtia a úmrtia z iných príčin (vrátané úmrtí z krvácania) a výskyt infarktu myokardu. CHADS2 skore bolo v priemere 2,1. Vynikajúcim úspechom bolo až 99,9 % ukončenie sledovania, strata len 20 pacientov z uvedeného počtu je výnimočná. Aj v tejto štúdii sa potvrdilo, že len u dvoch tretín sa pri warfaríne podarilo napriek všemožnej snahe dosahovať terapeutické rozpätie, čo len potvrdzuje predchádzajúce konštatovania. Výsledky boli výborné – non-inferiorita dabigatranu bola potvrdená. Navyše pri porovnaní dabigatranu v dávke 110 mg s warfarínom bolo zaznamenané štatisticky signifikantné zníženie hemoragických príhod, výskytu veľkého krvácania, celkových a život ohrozujúcich krvácaní i intrakraniálneho krvácania, pri porovnateľnom výskyte mozgových príhod a systémovej embólie. Pri vyššej dávke (150 mg) bol navyše dabigatran superiórny voči warfarínu aj v poslednom menovanom parametri a pritom porovnateľný vo výskyte veľkého krvácania. Pri medikácii dabigatran etexilátu došlo teda k zníženiu trombotických i hemoragických príhod súčasné, pričom obe dávky poskytujú odlišne a prínosné výhody oproti warfarínu: dávka 150 mg ma lepšiu účinnosť, s porovnateľným rizikom krvácania a pri dávke 110 mg je signifikantne nižšie riziko krvácania, s porovnateľnou účinnosťou. Zároveň sa dokázal bezproblémový profil bezpečnosti v zmysle len minimálneho zvýšenia hepatálnych enzýmov, ktoré bolo problémom pri testovaní predchádzajúcej porovnateľnej latky. Uvedené skutočnosti favorizujú podľa doc. Kamenského dabigatran v zmysle naplnenia medicínskych potrieb v liečbe akútnych a chronických tromboembolických ochorení. Rozsiahly program klinických štúdií RE-VOLUTION s dabigatranom overuje jeho efekt v rozličných indikáciách. Časť z nich už bola úspešné ukončená a je reálna nadej, že sa čoskoro stane registrovaným v spomínanej indikácii prevencie CMP u pacientov s FP.

Autor: MUDr. Igor Jenčo

Zdroj: Kompendium Medicíny č.8/2010, 25.32010, str.9-12.

Článok sponzoruje Boehringer Ingelheim Pharma.